Siamo all’inizio degli anni ’60. Alcuni ricercatori del King’s College d Cambridge (Regno Unito), svelano un segreto chiave per la sintesi delle proteine da parte dell’organismo. C’era infatti bisogno di svelare quali fossero le invisibili caratteristiche del “postino” che ha il compito di recepire le istruzioni portate nel DNA e riuscire a portare copie di piccole porzioni dello stesso DNA ai ribosomi cellulari, centrale di produzione proteica. Ebbene, questo postino si chiama RNA-messaggero, o mRNA. Ci sono voluti decenni per giungere a poter impiegare le doti di questo portalettere cellulare in medicina.
Negli anni ’70 i ricercatori hanno capito come introdurla all’interno delle cellule, ma solo venti anni dopo si è iniziato a studiare la possibilità di utilizzarla a scopo preventivo e terapeutico, attraverso la messa a punto di vaccini a mRNA.
Ma è solo con i due Premio Nobel per la Medicina del 2023 Katalin Karikò e Drew Weissmann che si è giunti prima ad ipotizzare il ruolo dell’mRNA e il suo possibile impiego come potenziale terapia, arrivando addirittura a porre le basi per i due vaccini realizzati in tempo brevissimo per la prevenzione dell’infezione da virus Sars-CoV-2, responsabile della Covid.
Attualmente sono migliaia gli studi sull’m-RNA. Al 2023 si registrano poco meno di 200 molecole in fase di attiva indagine sperimentale o di studi preclinici, un centinaio in fase di studio clinico, solo 7 in fase di preregistrazione e solo 5 già approvati, i vaccini per Covid -19. Intanto la tecnologia continua a svilupparsi, conferma le sue caratteristiche di grande flessibilità e si propone non solo per lo sviluppo di altri vaccini ma anche come strumento per rendere disponibili proteine a scopo terapeutico. Con un futuro impiego nel trattamento di patologie rare e di alcune forme di tumore, anche grazie all’interazione degli studi scientifici con le opportunità offerte dall’impiego dell’Intelligenza Artificiale (AI).
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Cosa fa l’RNA-messaggero e perché è fondamentale
“Nelle cellule, l’RNA messaggero svolge un ruolo fondamentale nella sintesi delle proteine: l’informazione genetica contenuta nel DNA viene trascritta in RNA messaggero, che, uscito dal nucleo, si lega ai ribosomi, organelli situati nel citoplasma cellulare, e detta la sequenza delle proteine da produrre“, spiega Rita Carsetti, Immunologa dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma.
Cosa accade in pratica, nel mondo invisibile delle cellule? Diciamo che sulla scorta delle caratteristiche genetiche di ciascun individuo, il DNA si comporta come la “mente”, ovvero decide cosa serve alla cellula, mentre l’mRNA porta l’informazione ai ribosomi che si attivano per tradurla in una specifica proteina. Attenzione però. C’è una caratteristica dell’m-RNA che non va sottovalutata ed è la sua brevissima durata d’azione.
“L’RNA messaggero appena usato viene eliminato e la cellula è pronta a ricevere altri messaggi – riprende l’esperta. Le caratteristiche che rendono così utile in medicina l’mRNA sono la sua capacità di portare informazioni e far produrre proteine alle nostre cellule e di rappresentare un sistema di informazione labile che non persiste e non può modificare il genoma o la cellula in modo permanente”.
Come funziona una piattaforma a mRNA
L’utilizzo dell’mRNA a scopo preventivo e terapeutico si basa sull’idea di avvalersi di RNA messaggeri sintetici per trasmettere informazioni specifiche all’interno delle cellule senza andare a modificare le istruzioni del DNA. Si tratta in pratica di trasformare le cellule in “fabbriche” di vaccini o farmaci su richiesta ed estremamente personalizzati, sfruttando le informazioni trasmesse tramite l’RNA messaggero sintetizzato in laboratorio. Fondamentale è la possibilità di progettazione e produzione di vaccini e farmaci in tempi brevi, vista la velocità con cui cambiano molti microrganismi e le cellule maligne. La piattaforma tecnologica a mRNA risponde perfettamente a queste esigenze.
“La piattaforma tecnologica a mRNA presenta alcuni importanti vantaggi – segnala Pier Luigi Lopalco, Professore ordinario di Igiene generale ed applicata, Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche ed Ambientali Università del Salento . Il primo indubbio vantaggio, che abbiamo potuto osservare durante la pandemia, è la rapidità della produzione. A gennaio 2020 è stato isolato il genoma del virus SARS-CoV2 e dopo 7-8 mesi è stato prodotto il vaccino. Inoltre, la capacità della tecnologia mRNA di adattarsi velocemente ai cambiamenti di virus suscettibili a mutazioni come quelli influenzali, la rende una piattaforma estremamente flessibile e versatile. Altro aspetto non secondario riguarda le fasi del processo produttivo, che avviene senza la necessità di maneggiare i virus, assicurando così una elevata bio-sicurezza; da ultimo, la semplicità logistica per la produzione di vaccini, che può avvenire persino all’interno di container senza bisogno di disporre di grandi laboratori”.
Che differenza c’è tra terapia genica e RNA-messaggero
Per terapia genica si intende una tecnica che consente di prevenire o curare una malattia grazie al trasferimento di Dna. Nel caso delle malattie genetiche consiste nell’introduzione nell’organismo del paziente della versione funzionante del gene difettoso o assente in quella determinata patologia. Il trasporto di una o più copie del gene terapeutico avviene in genere grazie a dei virus, opportunamente modificati perché siano innocui ma ancora capaci di fare quello che normalmente fanno in natura: entrare nella cellula ospite e trasferirvi il proprio patrimonio genetico. Così manipolati, i virus diventano efficacissimi vettori per la terapia genica. Ovviamente, in questo senso, va considerata anche la disponibilità di vere e proprie “forbici molecolari” che consentono di fare il “taglia e cuci” dei geni.
Attraverso la tecnica Crispr si puo tagliare il Dna in punti specifici arrivando a cancellare, sostituire e letteralmente riscrivere intere sequenze del codice genetico utilizzando la proteina naturalmente presente in un batterio (chiamata Cas9 endonucleasi), che viene guidato da una molecola di Rna. La piattaforma tecnologica a mRNA potrà esprimere il massimo delle sue potenzialità se unita all’intelligenza artificiale (IA), che entrerà in tutte le fasi di progettazione, disegno e produzione di vaccini e farmaci basati sull’RNA messaggero. Regolare l’espressione del genoma senza modificare il codice genetico è qualcosa che si differenzia dalla terapia genica classica o dai più innovativi approcci di editing genomico, che agiscono sulle istruzioni che l’organismo racchiude nel suo DNA.
In cosa sarà utile la tecnologia a mRNA
In termini generali, quattro sono i potenziali campi d’azione per la piattaforma a m-RNA:
- i vaccini preventivi per le malattie infettive
- i vaccini terapeutici per il cancro
- i farmaci per le malattie genetiche rare
- i farmaci per le malattie autoimmuni.
Nel primo caso, la proteina prodotta dall’mRNA sintetico induce una risposta anticorpale da parte del nostro sistema immunitario, ma questo concetto è applicabile anche ai tumori. Si può infatti “addestrare” il sistema immunitario a combattere le cellule maligne che però mutano velocemente. La tecnologia dell’mRNA permette di produrre vaccini che colpiscono più antigeni o di riconoscere una specifica proteina particolarmente espressa in un certo tipo di tumore. In questo caso, i vaccini terapeutici a base di mRNA sono altamente personalizzati (e combinati con l’immunoterapia) sul singolo malato e sul tipo di tumore. Ma non ci si ferma a questo punto.
“Dal momento che l’mRNA è responsabile della produzione di proteine, la tecnologia può essere applicata anche a tutte quelle patologie genetiche rare che sono causate proprio dalla mancanza di una specifica proteina a causa di un gene mutato. L’mRNA prodotto in laboratorio può essere predisposto per ricostruire la produzione di quella proteina deficitaria, in questo caso si bypassa l’utilizzo del vettore virale e si fornisce l’RNA messaggero alla cellula che diventa capace di riprodurre la proteina persa – sottolinea Mariangela Morlando, Professore associato Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “C. Darwin”, Sapienza Università di Roma”.
Insomma. La strada è ancora lunga e le difficoltà non mancano: prime tra tutte l’instabilità dell’mRNA, l’efficienza con cui viene tradotto in proteina e come incapsulare l’RNA per poterlo veicolare verso uno specifico tipo cellulare dell’organismo. Ma le prospettive sono incoraggianti perché i risultati delle ricerche potrebbero cambiare lo scenario di importanti malattie: al momento sono in corso trial clinici in Fase 2 per i vaccini nel melanoma ad alto rischio; trial clinici in fasi più precoci per RNA messaggero che porta alla produzione di proteine pro-infiammatorie per il cancro; trial clinici per le malattie autoimmuni, per malattie genetiche rare e uno studio che riguarda dati ottenuti durante la fase del trial clinico per una malattia metabolica (acidemia propionica) in Fase 1 e 2.
