Avete presente gli antinfiammatori non steroidei, i cosiddetti FANS? Li usiamo spesso, per alleviare i dolori e l’infiammazione, oltre che per abbassare la febbre. Questi farmaci hanno un meccanismo d’azione ben preciso: bloccano particolari enzimi le cicloossigenasi (COX) 1 e 2, che entrano nella produzione delle prostaglandine che svolgono diverse funzioni. Queste molecole, oltre a mediare la risposta infiammatoria, aiutano anche la protezione della mucosa gastrica e la regolazione del flusso sanguigno. Quindi, se non si inibiscono selettivamente specifiche COX si possono avere influenza anche su tessuti sani, con conseguenti effetti indesiderati.
Per rispondere a questa necessità si stanno sviluppando i cosiddetti “Photocoxib”, ovvero molecole che cambiano struttura sotto l’azione della luce e una volta “accese” possono inibire con maggior precisione solo le COX-2, che entrano in gioco appunto nei possibili effetti indesiderati. Anche la ricerca italiana partecipa a questo sforzo di rendere i farmaci ancor più mirati.
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Uno studio internazionale
Una ricerca internazionale coordinata dall’Università Statale di Milano con i gruppi di Carlo Matera e Giovanni Grazioso, entrambi docenti di Chimica Farmaceutica del Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, e di Anna Pistocchi docente di Biologia Cellulare e Applicata del Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, si è dedicata proprio a lavorare su questi “Photocoxib”.
Lo studio ha visto la partecipazione del gruppo di Antonietta Rossi, docente di Farmacologia e Farmacovigilanza del Dipartimento di Farmacia dell’Università degli Studi di Napoli Federico II, con il contributo del post‑doc Danilo D’Avino, insieme all’Universitat Autònoma de Barcelona e all’Institute for Bioengineering of Catalonia ed è stato pubblicato sul Journal of the American Chemical Society.
In particolare lo studio ha portato allo sviluppo di nuove versioni del celecoxib, un antinfiammatorio che appartiene agli inibitori selettivi della COX-2, appunto un enzima coinvolto nei processi infiammatori.
In cerca di luce
A differenza dei farmaci tradizionali, queste nuove molecole, i “Photocoxib”, funzionano come degli interruttori: cambiano struttura quando vengono illuminate e, nella forma “accesa”, mostrano una maggiore efficacia nell’inibire selettivamente la COX-2. In questo modo è possibile modulare l’effetto terapeutico del farmaco nello spazio e nel tempo, attivandolo solo dove e quando serve, senza colpire anche tessuti sani e quindi, causare effetti indesiderati talvolta importanti, come problemi gastrici o cardiovascolari. In assenza di luce, la molecola ritorna alla forma di partenza, permettendo un controllo reversibile dell’attività.
Dopo una fase di progettazione computazionale, i ricercatori hanno sintetizzato in laboratorio tre molecole e ne hanno verificato la risposta alla luce. Un risultato di particolare rilievo è emerso nei test su macrofagi, cellule immunitarie deputate alla rimozione di patogeni e materiale danneggiato: dopo l’attivazione luminosa, i composti hanno mostrato un’attività inibitoria verso la COX‑2 fino a cinque volte superiore rispetto alla loro forma non illuminata. Il candidato più promettente, photocoxib-6 (PC6), è stato poi testato in un modello di infiammazione acuta nello zebrafish. In questo esperimento, la forma del composto attivata dalla luce ha ridotto l’arrivo dei leucociti nella zona della lesione, un segnale chiave della risposta infiammatoria.
Cosa sono i coxib
I Coxib sono stati sviluppati perché in grado di realizzare una inibizione selettiva delle Ciclossigenasi 2: attraverso questa via si sono dimostrati in grado di ridurre i processi infiammatori ed al contempo favorendo un’analgesia. Non solo: proprio perché rispettano la COX-1 consentono di ridurre la potenziale lesività dei FANS nei trattamenti a lungo termine sulla mucosa dello stomaco.
