Quando si parla di terapie mirate e personalizzate, nulla può essere più “specifico” delle cellule dello stesso paziente opportunamente predisposte per agire nei confronti di unità tumorali specifiche. In questo senso, le CAR-T rappresentano uno strumento fondamentale in chiave di cura per diverse malattie del sangue e, in futuro, per diverse altre indicazioni. Recentemente, nel corso di un evento organizzato da AIL (Associazione Italiana contro Leucemie-Linfomi e Mieloma) sulla realtà in Toscana si è fatto il punto su ciò che è oggi disponibile e su quanto arriverà. Con uno sguardo che ovviamente è più generale e va oltre i confini regionali.
Indice
Cosa sono le CAR-T e quando sono indicate
“Il termine CAR-T indica una immunoterapia che utilizza i linfociti T, una sottopopolazione di globuli bianchi che difendono dalle infezioni e dai tumori il nostro organismo, ma che nei pazienti con malattie del sangue non sono in grado di svolgere adeguatamente l’azione di difesa contro le cellule tumorali”
spiega Alessandro Maria Vannucchi, Professore di Ematologia, Direttore SOD Ematologia – Direttore Dipartimento Oncologia AOU Careggi – Università degli Studi di Firenze.
“I linfociti T – prelevati dal paziente almeno un mese prima dell’infusione tramite procedura di linfocitoaferesi – vengono successivamente ingegnerizzati, ossia modificati geneticamente in laboratorio attraverso una procedura che consiste nell’inserire nel DNA dei linfociti T un gene modificato, che conferisce loro la capacità di esprimere un recettore chimerico, il cosiddetto CAR – Chimeric Antigen Receptor, in grado di riconoscere il bersaglio espresso sulla superficie delle cellule tumorali”.
A quel punto i linfociti T ingegnerizzati vengono reinfusi nello stesso paziente, si espandono e sono in grado di riconoscere una molecola presente sulla superficie delle cellule tumorali, che cambia in base alla patologia. Si tratta ad esempio del cosiddetto CD19 nei linfomi e nelle leucemie o del BCMA nel Mieloma. Le cellule CAR-T rientrano nella categoria delle terapie avanzate. Si tratta di terapie mirate, specifiche per un preciso recettore e altamente personalizzate.
“Le terapie CAR-T attualmente rimborsate in Italia vengono utilizzate per alcune leucemie, come la leucemia linfoblastica acuta, per alcuni linfomi aggressivi quali il linfoma a grandi cellule B, il linfoma mantellare e il linfoma follicolare e di recente nel Mieloma Multiplo. Le indicazioni sono diverse a seconda dello stadio di malattia, delle linee di trattamento effettuate in precedenza, dell’età e del fitness del paziente. Le CAR-T stanno rapidamente rivoluzionando la storia clinica di alcune patologie onco-ematologiche”
conclude l’esperto.
Come funzionano, in cinque mosse
Il meccanismo d’azione delle CAR-T si basa su un concetto semplice e rivoluzionario al tempo stesso: combattere i tumori “armando” il sistema immunitario del paziente in modo da indurre una potente risposta immunitaria capace di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali. La tecnologia CAR-T è stata sviluppata in diversi centri accademici degli Stati Uniti. Il primo trattamento con queste cellule è stato eseguito nel 2012 negli Stati Uniti presso l’Università della Pennsylvania, in una bambina di 7 anni con Leucemia Acuta Linfoblastica divenuta resistente ai trattamenti chemioterapici convenzionali.
La procedura che porta alla realizzazione delle CAR-T è costituita da un complesso procedimento in più tappe: prelievo dei linfociti del paziente, ingegnerizzazione genetica, pre-trattamento con chemioterapia del paziente, infusione e monitoraggio.
- Prelievo: il primo passo della produzione delle CAR-T si svolge nei Centri trasfusionali autorizzati per la raccolta dei leucociti. La raccolta è chiamata leucaferesi e consente di isolare i leucociti dal sangue dei pazienti mediante un separatore cellulare. I leucociti così ottenuti vengono inviati nei laboratori (Cell Factories), altamente specializzati e certificati dalle autorità competenti per eseguire la manipolazione genetica e l’espansione delle cellule.
- Ingegnerizzazione genetica: i linfociti del paziente vengono modificati geneticamente e attivati attraverso l’introduzione di un gene ricombinante che viene trasportato dentro il nucleo dei linfociti T da un virus inattivato. Questa manipolazione induce l’espressione sulla superficie dei linfociti del Recettore Chimerico dell’Antigene (CAR), grazie alla quale i linfociti T modificati sono in grado di riconoscere un antigene specifico presente sulla superficie delle cellule tumorali e legarsi ad esse.
- Preparazione del paziente: prima dell’infusione delle cellule CAR-T, il paziente è ricoverato e sottoposto ad una chemioterapia che ha lo scopo di abbattere il numero di linfociti circolanti, indurre la produzione di alcuni fattori di crescita specifici per i linfociti. In questo modo i linfociti T geneticamente modificati potranno espandersi rapidamente nell’organismo del paziente.
- Infusione: le cellule CAR-T vengono infuse nel paziente con una procedura simile ad una trasfusione di sangue.
- Monitoraggio: dopo l’infusione, i pazienti rimangono ricoverati nel Centro che ha effettuato l’infusione per alcuni giorni (o settimane) per il monitoraggio delle condizioni di salute e degli eventuali eventi avversi.
Quali malattie curano
In base a quanto riporta il documento dell’AIL, le terapie CAR-T sono la prima forma di terapia genica approvata per il trattamento della Leucemia Linfoblastica B Acuta refrattaria o in ricaduta in pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni, e alcune forme aggressive di Linfoma non Hodgkin in fase avanzata. Le CAR-T rappresentano un’opzione terapeutica in quei pazienti nei quali le precedenti strategie terapeutiche standard (chemioterapia e trapianto di cellule staminali emopoietiche) hanno fallito.
Attualmente le terapie CAR-T che hanno ottenuto l’autorizzazione all’immissione in Italia per i tumori del sangue sono:
- Tisagenlecleucel (Tisa-cel), indicato per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti fino a 25 anni di età con LLA (Leucemia Linfoblastica Acuta) a cellule B refrattaria, in recidiva dopo trapianto allogenico o in seconda o ulteriore recidiva. È inoltre indicato per il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B recidivati o refrattari dopo due o più linee di trattamento e in pazienti con Linfoma Follicolare recidivati o refrattari dopo due o più linee di trattamento.
- Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel), indicato per il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B e Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B refrattario o recidivante dopo due o più linee di terapia; è inoltre indicato per il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B e con Linfoma a cellule B ad alto grado refrattari alla prima linea o recidivati entro 12 mesi dal completamento della prima linea di trattamento. È indicato inoltre per il trattamento di pazienti con Linfoma Follicolare recidivati o refrattari dopo tre o più linee di trattamento.
- Brexucabtagene autoleucel (Brexu-cel), indicato per il trattamento del Linfoma mantellare recidivante o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica che includano un inibitore BTK e per il trattamento di pazienti adulti di età uguale o superiore a 26 anni con Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) a cellule B, recidivante o refrattaria.
- Lisocabtagene maraleucel (Liso-cel), indicato per il trattamento di pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), Linfoma B ad alto grado, Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e Linfoma follicolare di grado 3B refrattari alla chemio-immunoterapia di prima linea o recidivati entro dodici mesi dal suo completamento. È inoltre indicato nei pazienti adulti con Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), Linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B e Linfoma follicolare di grado 3B recidivati o refrattari dopo due o più linee di terapia. Infine, è indicato nei pazienti adulti con Linfoma Follicolare recidivato o refrattario dopo due o più linee di terapia sistemica.
- Idecabtagene vicleucel (Ide-cel), indicato per il trattamento dei pazienti adulti con Mieloma Multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno tre terapie comprendenti un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti CD38 e che hanno dimostrato progressione di malattia durante l’ultima terapia.
- Ciltacabtagene autoleucel (Cilta-cel), approvato attualmente dalla Commissione europea (ma non ancora rimborsato in Italia dal SSN) per il trattamento di pazienti con Mieloma Multiplo recidivante e refrattario che hanno ricevuto almeno tre precedenti terapie comprendenti un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti CD38 e nei quali si è verificata progressione della malattia durante l’ultima terapia.
