Sono patologie caratterizzate da una fase iniziale cronica, che può durare molti anni. Purtroppo però in alcuni casi possono evolvere verso forme più avanzate fino a trasformarsi in una leucemia mieloide acuta, una delle condizioni più difficili da trattare e associata a una prognosi particolarmente sfavorevole.
Stiamo parlando delle malattie mieloproliferative. Negli ultimi anni si sta profondamente modificando il trattamento di queste condizioni patologiche. Pur essendo malattie differenti tra loro, policitemia vera, trombocitopenia essenziale e mielofibrosi condividono un meccanismo molecolare comune: l’attivazione anomala e disregolata della via di segnalazione JAK-STAT, fondamentale per la normale produzione delle cellule del sangue.
La comprensione di questo meccanismo, avvenuta grazie alla scoperta delle principali mutazioni tra il 2005 e il 2013, ha rappresentato una svolta decisiva anche in termini di cura come ha recentemente spiegato Alessandro M. Vannucchi, Direttore della SOD Ematologia, CRIMM,Centro Ricerca e Innovazione delle Malattie Mieloproliferative e Direttore Dipartimento di Oncologia, Direttore Scuola di Specializzazione in Ematologia presso l’Azienda Ospedaliera Universitaria Careggi e Università di Firenze, in occasione della Giornata Nazionale AIL.
Importante arrivare presto
Grazie alla ricerca oggi si dispone di strumenti molecolari che consentono di identificare queste malattie con grande precisione e in una fase molto precoce.
“La diagnosi tempestiva rappresenta probabilmente la strategia terapeutica più importante, poiché consente di intervenire precocemente con misure preventive, come la profilassi antitrombotica, considerando che le trombosi sono tra le complicanze più frequenti e precoci. Inoltre, permette di promuovere un corretto stile di vita, un accurato monitoraggio clinico-ematologico e, se necessario, l’adozione della terapia più appropriata”
spiega Vannucchi.
Le conoscenze molecolari hanno reso possibile una stratificazione sempre più accurata del rischio. Questo aspetto è particolarmente rilevante nella mielofibrosi, la forma con la prognosi più severa tra le tre, caratterizzata da una sopravvivenza mediana di circa 6-7 anni e per la quale il trapianto rappresenta l’unica opzione potenzialmente curativa. Grazie alle informazioni genetiche possiamo oggi identificare i pazienti destinati a un decorso più aggressivo e anticipare il ricorso al trapianto quando necessario.
Negli ultimi anni si è compiuto un ulteriore passo avanti: è stato dimostrato che alcuni trattamenti possono ridurre progressivamente la massa delle cellule neoplastiche. Questo effetto viene monitorato misurando il livello delle mutazioni responsabili della malattia. I pazienti che raggiungono una risposta molecolare mostrano una minore incidenza di complicanze e una ridotta probabilità di progressione della malattia.
“Se dovessimo riassumere le principali innovazioni, potremmo individuarne tre: una diagnosi precoce e accurata basata su marcatori molecolari, una stratificazione del rischio sempre più precisa e personalizzata e un monitoraggio molecolare in grado di valutare con elevata accuratezza la risposta alle terapie”
commenta Vannucchi.
Verso la medicina personalizzata
Il futuro delle strategie terapeutiche sarà sempre più legato all’identificazione e al targeting dei difetti molecolari specifici. La scoperta che la via JAK-STAT è alterata in tutte queste malattie, indipendentemente dalla mutazione presente, ha portato allo sviluppo degli inibitori di JAK.
“Attualmente disponiamo di tre farmaci approvati in Europa e di quattro negli Stati Uniti. Questi trattamenti hanno cambiato radicalmente l’approccio terapeutico, migliorando in modo significativo la qualità di vita dei pazienti. In molti casi consentono un controllo ottimale dei sintomi e permettono alle persone di tornare a svolgere una vita pressoché normale. Tuttavia, abbiamo compreso che questi farmaci non sono in grado di eliminare definitivamente la malattia. Per questo motivo una delle prospettive più promettenti riguarda lo sviluppo di inibitori specifici per la proteina JAK2 mutata, anziché per la proteina semplicemente attivata. In ematologia abbiamo già un esempio straordinario di successo con la leucemia mieloide cronica. In quella malattia l’introduzione di imatinib, farmaco diretto contro l’alterazione genetica responsabile della patologia, ha trasformato una malattia un tempo fatale in una condizione che, per molti pazienti, può essere considerata sostanzialmente guarita. Per questo guardiamo con grande interesse allo sviluppo di farmaci specifici contro JAK2 mutata. Alcune molecole sono già in fase avanzata di sperimentazione e vi sono buone ragioni per essere ottimisti, pur dovendo attendere ulteriori dati su efficacia e sicurezza”.
Un secondo filone di ricerca particolarmente promettente riguarda i pazienti portatori di mutazioni della calreticulina (CALR). La proteina mutata è espressa sulla superficie delle cellule malate e presenta caratteristiche diverse rispetto alla forma normale. Questo ha consentito di sviluppare anticorpi altamente specifici, in grado di riconoscere esclusivamente la proteina mutata.
I primi studi clinici sono già in corso e potrebbero determinare un vero cambiamento di paradigma terapeutico per quel 20-30% di pazienti con trombocitemia essenziale o mielofibrosi portatori della mutazione CALR, anche se resta ancora una quota di soggetti che risponde meno bene e per i quali sono in sviluppo nuove molecole.
“Guardando ancora più avanti, se questo approccio si dimostrerà efficace, potremmo arrivare a sviluppare anche terapie CAR-T dirette specificamente contro le cellule che esprimono la CALR mutata. È una prospettiva molto affascinante sulla quale si sta già lavorando e i primi risultati ottenuti in laboratorio sono incoraggianti”
conclude Vannucchi.
Si rinnova il Comitato Scientifico di AIL
Il Comitato scientifico dell’Associazione Italiana contro Leucemie, Linfomi e Mieloma si rinnova con la nomina del Professor Paolo Corradini alla Presidenza dell’organo e la nomina del Professor Franco Locatelli quale nuovo Componente.
Corradini, Professore Ordinario di Ematologia Università degli Studi di Milano, Direttore di Ematologia e Direttore Scientifico f.f. dell’Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, è stato eletto Presidente dai componenti del Comitato Scientifico.
È stato anche nominato Franco Locatelli nuovo componente del Comitato Scientifico AIL; Direttore dell’Area Clinica di Onco-Ematologia Pediatrica, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e Professore Ordinario di Pediatria presso l’Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, Locatelli è tra i maggiori esperti a livello internazionale nel campo dell’ematologia pediatrica, del trapianto di cellule staminali emopoietiche e delle terapie cellulari avanzate.
A seguito del rinnovo, il Comitato Scientifico AIL è composto da:
- Paolo Corradini, Presidente
- Franco Locatelli
- Fabrizio Pane, Professore Ordinario di Ematologia, Direttore di Dipartimento di Oncologia Ematologia e Anatomia Patologica, Università Federico II di Napoli, Direttore UOC Ematologia e Trapianti di Midollo, A.O.U. Federico II di Napoli,
- Alessandro Rambaldi – Professore di Ematologia, Direttore Scientifico Fondazione per la Ricerca- FROM, Ospedale Papa Giovanni XXIII di Bergamo
- Giorgina Specchia – Professoressa di Ematologia e Presidente di Garanzia della Rete Ematologica Pugliese.
